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涎液化糖链蛋白6在间质性肺炎中的应用
发布日期:2018-01-03  来源:中国实用内科杂志   浏览次数:25
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KL-6是一种由上皮性粘蛋白1(MUC1)基因编码的糖蛋白,归类于肺细胞抗原第9族,分子量大于200000道尔顿,由肽核心和糖链两部分组成。KL-6在结构上属于一种跨膜分子,其跨膜序列如棒状插入细胞膜,有一唾液酸化链为细胞外结构。该糖链是由氨基酸残基组成的串联重复序列,空间结构表位可被抗体识别。Kohno[1]等在研究肿瘤血清标记物时发现一种被KL-6单克隆抗体识别的肺上皮粘蛋白,将其命名为KL-6粘蛋白(简称KL-6),实验中他们发现KL-6分别在52%、44%、40%的肺腺癌、胰腺癌、乳腺癌患者血清中以及82%的肺腺癌患者支气管肺泡灌洗液中明显升高。KL-6主要表达于II型肺泡上皮细胞和支气管上皮细胞 [2],当肺泡上皮受损,肺周围组织实质细胞受到损伤,基底膜完整性遭到破坏时,肺泡毛细血管通透性增加,II型肺泡上皮细胞会增生修复,KL-6分泌增多,因此KL-6又可作为特发性肺纤维化、放射性肺炎、肺结核、急性呼吸窘迫综合症等伴发肺泡基底膜细胞损伤疾病的标志物。除了上述疾病外,血清KL-6浓度同时也受到年龄、吸烟情况、肾功能、个体基因型差异等多方面因素的影响[3,4,5]。本文主要阐述KL-6在间质性肺炎中的应用。
间质性肺疾病是以肺泡壁为主并包括肺泡周围组织及其相邻支持结构病变的一种非肿瘤非炎症性疾病群,病变可波及肺泡实质和细支气管。根据美国胸科学会/欧洲呼吸学会对于肺间质性疾病分类的专家共识,肺间质性疾病可分为病因不明确的特发性间质性肺炎,已知病因的职业暴露性肺炎,结缔组织相关间质性肺炎等[6]。下面介绍常见的几种间质性肺疾病与KL-6的关系。
1 KL-6与特发性间质性肺炎
特发性间质性肺炎为一组原因不明的进行性下呼吸道疾病,病理过程一般为进展缓慢的弥漫性肺泡炎和/或肺泡结构紊乱,最终导致肺泡结构破坏,形成肺泡腔内完全型纤维化和囊泡状的蜂窝肺。目前分类较多采用的是2013年美国胸科学会/欧洲呼吸学会发表的专家共识所推荐的方法,分为特发性肺纤维化、非特异性间质性肺炎、隐源性机化性肺炎、急性间质性肺炎、脱屑性间质性肺炎、呼吸性细支气管炎间质性肺病,其中特发性肺纤维化是代表性疾病[7]。特发性间质性肺炎目前诊断依靠多学科专家讨论,即参考患者症状体征,肺功能,影像学特点以及病理检查等因素,但当肺间质病患者合并其他慢性肺部疾病如肺气肿时,依靠影像学的诊断会变得相对困难,此时KL-6的检测有助于特发性间质性肺炎的诊断。
1.1 KL-6与特发性间质性肺炎的诊断
KL-6对特发性间质性肺炎的诊断具有重要的意义,血清和支气管肺泡灌洗液中KL-6浓度上升可以提示特发性间质性肺炎的发生。Ohnishi[8]等通过对33例ILD患者(包括21例特发性肺纤维化和12例胶原血管病相关肺间质病)和82例对照组(包括正常人和细菌感染患者)的多种血清标志物、病史、肺功能、动脉血气、HRCT特点进行对比分析,发现特发性肺纤维化患者血清KL-6浓度明显高于对照组,与其他血清标志物SP-A, SP-D等相比较,KL-6具有最大的诊断价值,临界值为465U/ml(灵敏度:93.9%,特异度:96.3%),是一种可以用来诊断特发性肺纤维化的血清标记物。Kohno N等[9]分析了32例ILD患者(包括10例特发性肺纤维化,14例结节病,8例过敏性肺炎)的支气管肺泡灌洗液,发现与健康对照组相比,70%的特发性肺纤维化患者肺泡灌洗液KL-6浓度较对照组明显升高(P<0.01)。Arase等[10]对8例患有丙肝合并特发性肺纤维化患者确诊一年前、两年前的血清进行分析,发现他们在确诊特发性肺纤维化一年前有6人血清中KL-6升高,在确诊两年前有5人血清KL-6升高。
但是KL-6对区分特发性肺纤维化与非特异性间质性肺炎以及其他间质性肺炎有着一定的局限性,在病理表现为寻常型间质性肺炎与非特异性间质性肺炎的患者血清KL-6升高的程度无明显差异[11]。Kohno等[12]对比了45例间质性肺炎(20例IPF,10例CTD-ILD,15例其他类型ILD)和12例肺泡炎患者的血清学指标,发现间质性肺炎患者血清KL-6浓度(1020U/ml)要明显高于肺泡炎患者(293U/ml,P<0.0001),但是在各类间质病之间KL-6无明显差异。

1.2 KL-6与特发性间质性肺炎的病情监测
KL-6也可用于特发性间质性肺炎病情活动性和治疗效果的评估。宋以信等[13]将45例肺间质病患者(包括32例特发性间质性肺炎,8例继发性间质性肺炎,5例结节病)按照症状、体征、肺功能、影像学特点分成疾病非活动组A组和疾病活动组B组,发现B组患者血清KL-6浓度明显高于A组患者(A组:1894.4U/ml,B组:616.2U/ml,P<0.01)。Ohshimo等[14]发现KL-6是第一个可以预测特发性肺纤维化急性加重期的生物标记物,他们通过对77例已确诊的特发性肺纤维化中4例急性加重患者和其余病情稳定患者的血清KL-6进行比较,发现急性加重期患者血清KL-6明显升高(加重期:2528U/ml,稳定期:1584U/ml,P<0.0001),在高加索人群中特发性肺纤维化急性加重期临界值为1300U/ml(灵敏度:92%,特异度:61%)。Sakamoto等[15]分析比较了26个非特异性间质性肺炎患者的血清KL-6,肺功能,HRCT评分,结果显示血清KL-6浓度与患者肺活量、弥散功能预测值轻微相关,与HRCT病变面积明显相关(r=0.56,P=0.0051),并推测KL-6是一种反应非特发性纤维化肺部纤维化进程的标记物。Okada等[16]将37例隐源性机化性肺炎患者分成KL-6正常组(20例)与KL-6升高组(17例),统计每个病人HRCT的病变程度,发现KL-6升高组支气管扩张和结构扭曲患者数量明显高于KL-6正常组(P=0.00772,P=0.00017),提示血清KL-6水平与隐源性机化性肺炎肺部损伤程度相关 。
KL-6还可以趋化肺部纤维化,进一步加重间质性肺炎。Kohno N等[17]发现经提纯后的KL-6对肺泡上皮细胞产生纤维化趋化现象,提示KL-6是众多肺纤维化趋化因子之一。KL-6在气道细胞间聚集会引起间质性肺疾病肺泡间进一步的纤维化,同时也提供了一种通过抗KL-6抗体来治疗肺纤维化的新思路[18]。


1.3 KL-6与特发性间质性肺炎的预后、
KL-6也可以评估特发性间质性肺炎的预后。Satoh等[19]对219例肺间质疾病患者(包括152例特发性肺纤维化,67例胶原血管病相关肺间质疾病)处于病情稳定期时血清KL-6测定记录并进行随访,有58人在随访中病情加重死亡,通过分析患者血清发现死亡的58人平均血清KL-6浓度(1330U/ml)明显高于存活的161人的平均值(823U/ml)(P=0.0004),因此推测KL-6可以作为预测肺间质病患者预后的标记物;Yokoyama等[20]检测了27个特发性肺纤维化患者血清KL-6浓度并进行随访,利用受试者工作特征曲线找到区分存活者和非存活者的临界值(1000U/ml),将27人分成病情确诊时血清KL-6高于临界值和低于临界值的两组,比较两组患者的3年生存率,结果发现KL-6较低组生存率要优于KL-6较高组。
 
 
 
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