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PSA及其相关指标与前列腺癌的诊断
发布日期:2018-03-09  来源:临床泌尿外科杂志   浏览次数:75
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前列腺癌是前列腺细胞发生基因突变而导致增殖失控所形成的恶性肿瘤,也是威胁男性健康的重要肿瘤之一,其病死率位居各项恶性肿瘤的较高行列。在美国,前列腺癌的发病率排在男性恶性肿瘤的第一位[1],病死率是11%[2],仅次于肺癌,位列肿瘤性死亡榜第二位[3]。在全球范围内,前列腺癌的发病率排在男性恶性肿瘤的第三位[4]。而在我国,每10万名成年男性中就有7名前列腺癌患者[5],非但如此,有学者研究,近年来,随着我国环境、社会问题的日益严重,我国前列腺癌的发病率呈明显上升趋势[6],这对我国人民身心健康和社会经济造成了巨大的影响。由于前列腺癌严重威胁男性的健康和社会经济的发展,如何做好前列腺癌的早发现、早诊断、早治疗成为人们重点关注的问题。然而由于前列腺癌病情发展缓慢、早期无明显症状等自身特点的影响,又使这一问题变得更加复杂和棘手,能否通过采血这一简单便捷的方法寻找一种能高度反映前列腺癌的特异性指标成了中外学者尤其是泌尿科大夫的共同心愿。1979年,前列腺特异性抗原(PSA)的发现,使得这一人类医学史上的难题最终迎刃而解。
1:PSA与前列腺癌的诊断
1.1前列腺特异性抗原(PSA)论述:前列腺特异性抗原(PSA)是由WANG[7]等科学家在1979年采用免疫沉淀法首次从前列腺肥大患者的前列腺组织中分离得到的。经过几代人孜孜不倦的深入研究,人类在PSA的产生分布、基因特征、分子结构和功能与不同类型前列腺疾病的关系等方面取得了重大的进展和举世瞩目的成就,多年以来,血清中PSA的检测为前列腺癌的诊断提供了得天独厚的平台,近年来,血清中不同存在形式的PSA更是以其简单、廉价、具有普查价值等特点作为前列腺癌的首选标志物被广泛用于临床前列腺癌的监测。
PSA是激肽释放酶基因家族中的一种丝氨酸蛋白酶[8],是前列腺上皮细胞分泌的存在于前列腺腺泡、腺管上皮和精液中的具有胰凝乳蛋白活性的血清蛋白酶,为单链糖蛋白[9],由237个氨基酸残基组成,相对分子质量为33×10³-34×104(33-34KD)[10]具有较高的特异性和敏感性。PSA在精液中呈高浓度状态,其作用是可以分解精囊腺分泌的精液凝固酶,使凝固的精液再次液化,为精子的生存提供一个良好的外环境,从而保证人类生命的繁衍和生生不息。正常情况下,富含PSA的前列腺腺泡内容物与淋巴系统之间存在着由基底膜、基底细胞和内皮层构成的天然屏障。由于这个天然屏障的存在,仅仅只有极少部分的PSA通过扩散作用穿过淋巴系统弥散到血液循环当中。所以,外周血的PSA浓度很低。
1.2 PSA诊断前列腺癌的诊断阈值:临床上以血清PSA浓度为4ng/ml[11]作为诊断前列腺癌的临界指标。由于前列腺癌可引起前列腺组织破坏和毛细血管的高度增生,最终导致储存在前列腺间质中的PSA进入血液循环中的量增多,从而使得PSA成为筛检前列腺癌的一种特异性指标,有研究报道,当以血清PSA浓度为4ng/ml作为诊断前列腺癌的临界点时,有着最佳的敏感度和特异度,分别为71%和75%。阴性预测值为91%,阳性预测值为37%[12]。中国学者强汉林[13]等研究报道以血清PSA浓度为4ng/ml作为诊断前列腺癌的阈值,同时结合游离PSA和总PSA的比值以0.16为阈值,诊断前列腺癌的灵敏度更是高达100%,而特异度也高达87.5%。
1.3 PSA的影响因素:一般来说,血清PSA水平对于同一正常个体来说是相对恒定的,很少会有变化。有研究报道,人体中PSA年度变化率在0.5ng/ml[14]以下,虽然如此,各种原因导致的前列腺组织破坏和毛细血管增生,都会使得前列腺间质中的PSA过多的进入外周血液循环中,使血清PSA升高,从而影响前列腺癌的正确诊断,这些原因包括:1、正常前列腺导管系统周围的屏障通透性改变,PSA分泌入血增多,如前列腺炎;2、前列腺体积增大引起PSA分泌增加,如良性前列腺增生(BPH);3、前列腺屏障破坏,如前列腺癌或其他机械侵润性因素破坏屏障,以及PSA检测前的一些人为操作(如直肠指诊,前列腺按摩等)、不同的检测方法、PSA个体内水平的波动等都使得将血清PSA浓度为4ng/ml作为诊断前列腺癌的临界值并不能准确的做出对前列腺癌的诊断。有研究报道前列腺活检穿刺和前列腺外科术后血清PSA水平浓度更是高达60[15]倍之多。并且,当PSA位于4-10ng/ml时,可以预计的前列腺癌发病率仅为21%[16],而当PSA超过10ng/ml时,可以预计的前列腺癌发病率为60%[17]。因此,当PSA位于4-10ng/ml时,鉴别前列腺增生和前列腺癌有相当大的困难。故临床上将此区间称为前列腺癌的诊断灰区。由于PSA只是前列腺上皮细胞的标志物,不具有肿瘤特异性,正常的增生以及前列腺癌组织上的上皮细胞均能产生PSA,这就使得如何进一步提高前列腺癌的诊断率,避免临床上不必要的活检,减少患者因活检而造成的痛苦和经济负担成为了泌尿科大夫面临的又一难题。
2:F/TPSA与前列腺癌的诊断
2.1 F/TPSA论述:随着人们对PSA更加深入的研究,人们发现,血清中的PSA是以两种形式存在的,即游离PSA(fPSA)和结合PSA(cPSA),分别占血清总PSA(tPSA)的15%和85%。而前列腺癌细胞存在ACT转录及表达的蛋白[18],所以前列腺癌患者血清中大量增加的PSA主要是结合PSA(cPSA),而BPH患者ACT转录及表达的蛋白稀少,并且游离PSA(fPSA)可以通过肾小球滤过,其半衰期仅为2-3h[19](一说18-20h[20])。使得游离PSA(fPSA)和总PSA(tPSA)比值(f/tPSA)成为了前列腺癌诊断的又一新的热点。中国学者朱生才[21]等研究结果表明PSA含量在4-10ng/ml时,即是前列腺癌诊断的灰区,处于该灰区时,前列腺特异性降低,CKYISTENSON[22]等更是认为游离PSA(fPSA)和总PSA(tPSA)比值(f/tPSA)是区分良恶性前列腺疾病更敏感、更准确的指标。CARLSON[23]等研究发现,当总PSA(tPSA)>4.0ng/ml时,游离PSA(fPSA)和总PSA(tPSA)比值(f/tPSA)对诊断前列腺癌明显优于总PSA(tPSA)。BUNTING[24]等对多项研究结果进行综合得出当以血清PSA浓度为4ng/ml作为诊断前列腺癌的临界点时,有着最佳的敏感度和特异度,分别为71%和75%。阴性预测值为91%,阳性预测值为37%。
2.2 F/TPSA的诊断阈值:中国学者强汉林[25]等研究报道以血清PSA浓度为4ng/ml作为诊断前列腺癌的阈值,同时结合游离PSA和总PSA的比值以0.16为阈值,诊断前列腺癌的灵敏度更是高达100%,而特异度也高达87.5%。HIGAHIHARE[26]等研究证实,当PSA升高同时,游离PSA(fPSA)和总PSA(tPSA)比值(f/tPSA)下降,则前列腺癌检出率较单独PSA升高明显升高。研究发现前列腺癌时游离PSA(fPSA)和总PSA(tPSA)比值(f/tPSA)处于较低水平,其值在0.1左右。有研究报道游离PSA(fPSA)和总PSA(tPSA)比值(f/tPSA)对前列腺癌诊断的特异性比单独的游离PSA(fPSA)和总PSA(tPSA)分别提高30.2%和26.8%[27]。选择游离PSA(fPSA)和总PSA(tPSA)比值(f/tPSA)为0.1、0.16、0.2三个临界值作为比较,结果显示选择0.16作为临界值可取得敏感性和特异性相对理想的结果。当PSA含量在4-10ng/ml时,即是前列腺癌诊断的灰区时,敏感度和特异度分别为79%和88%[28]。
2.3 F/TPSA不足:然而,随着人们对游离PSA(fPSA)和总PSA(tPSA)比值(f/tPSA)不断深入的研究,游离PSA(fPSA)和总PSA(tPSA)比值(f/tPSA)对于诊断前列腺癌的价值受到了中外学者越来越多的质疑,许多学者通过不断的研究,对游离PSA(fPSA)和总PSA(tPSA)比值(f/tPSA)对于诊断前列腺癌的价值提出了不同的声音:中国学者周利群[29]对103例前列腺癌患者、810例良性前列腺增生患者进行了回顾性分析,他指出:当选择0.16作为临界值时,其诊断前列腺癌的灵敏度为72.2%,特异度为70.9%,并认为游离PSA(fPSA)和总PSA(tPSA)比值(f/tPSA)对于总PSA(tPSA)>10.0ng/ml的患者的前列腺良恶性病变的鉴别毫无意义。JEONG[30]等对韩国1528例总PSA(tPSA)为4-10ng/ml的患者进行穿刺,发现在50-65岁时游离PSA(fPSA)和总PSA(tPSA)比值(f/tPSA)不能增加PSA诊断前列腺癌的特异性。
3:PSAV与前列腺癌的诊断
3.1 PSAV论述:之后,又有学者提出了PSA速率(PSAV)的概念,PSAV是指患者血清中PSA浓度每年净增的数值,单位是ng/ml。CARTER[31]于1992年首次提出并报告了他在PSAV领域的研究成果。CARTER观察9年,发现当PSAV>0.75时,检出前列腺癌的敏感度和特异度分别为72%和90%。以4为标准,其特异度为60%,敏感度为72%。对于PSAV的阈值,国内学者普遍认为在0.6-1.9[32]之间。
3.2 PSAV不足:然而,检测PSAV时间不能过短,小于三年[33]则会不准确,个体生理变化对其影响大,当PSA位于4-10ng/ml时,生理变化高达16-24%[34]。要求每两年最少检测3次[35]是其最低标准等方面的影响。使得PSAV在监测前列腺癌的性价比大打折扣。
4:PSAD与前列腺癌的诊断
4.1 PSAD论述:几乎同一时间,1992年,BENSON[36]等首次提出PSAD这一概念,认为PSAD可以提高PSA在前列腺良恶性疾病中良恶性诊断的特异性。PSAD与前列腺上皮的数量及性质有关,正常前列腺每克组织对应的血清PSA浓度为0.1ng/ml[37]。BPH和前列腺癌患者每克前列腺组织中对应的PSA浓度为0.3和3.5ng/ml[38],这一研究结果,为PSAD鉴别前列腺良恶性疾病奠定了理论基础。因为前列腺增生是由于前列腺体积增大,使更多数量的上皮细胞分泌PSA,从而使血清PSA值升高,而早期前列腺癌前列腺癌血清PSA升高时,对前列腺体积影响不大,经前列腺体积校正的血清PSA值在前列腺增生患者中在一定范围内波动。若血清PSA升高,而又不能被前列腺体积校正则提示前列腺癌的可能。因此,在低水平的PSA值的前列腺癌的诊断上,PSAD要优于PSA值。TANEJA[39]等研究认为PSAD是局限前列腺癌更为精确的预测因子,PSAD>TPSA>F/TPSA。相同PSA值的PSAD越高,前列腺癌的可能性越大。
 
 
2018-05-24
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