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自噬与凋亡、耐药机制及其关系的研究进展
发布日期:2018-05-24  来源:江苏医药   浏览次数:59
核心提示:摘要:从代谢途径和形态学方面来看,自噬和凋亡有着明显的差别,但是越来越多的数据表明,两者在调控肿瘤细胞死亡方面有着复杂的联系。而关于肿瘤细胞
摘要:从代谢途径和形态学方面来看,自噬和凋亡有着明显的差别,但是越来越多的数据表明,两者在调控肿瘤细胞死亡方面有着复杂的联系。而关于肿瘤细胞复杂的耐药机制,自噬与凋亡在获得性耐药的形成过程中也各自扮演着重要的角色。
关键词:自噬;凋亡;耐药;肿瘤;细胞
近年来关于自噬的研究已经成为热门,Yoshinori Ohsumi也因阐述了自体吞噬的机制而荣获2016年诺贝尔生理及医学奖。而关于肿瘤细胞的自噬,以及自噬与凋亡、耐药之间的相互关系更加成为肿瘤领域研究的热点,但因其复杂的机制而不能明确其关系,现将三者的大体机制及相互关系研究现状简述如下。
1.自噬概况
1.1自噬的定义及生物学过程
“Autophagy” 一词来源于希腊语,即self-eating,意为自体吞噬—简称自噬。而自噬现象最早由 Ashford 和Porten在1962 提出[1]。其定义为:细胞在外界环境因素的影响下,细胞对其内部受损的细胞器、错误折叠的蛋白质和侵入其内的病原体进行降解的生物学过程[2]。自噬是一种广泛存在于真核细胞内的一种溶酶体依赖性降解途径,又被称为Ⅱ型程序性细胞死亡。其过程大致可分为以下几个阶段[3-4]:(1)吞噬泡的形成:自噬的起始阶段,在饥饿及某些条件的诱导下,被降解物的周围逐渐形成脂质样小的膜结构,然后不断向两边扩张,形成“吞噬泡”;(2)自噬体的形成:随着吞噬泡的延伸,被降解物被包裹于膜内,形成密闭结构—自噬体;(3)自噬溶酶体的形成:自噬体与溶酶体发生融合形成自噬溶酶体,然后将其内容物降解,重新利用或者排除胞外。Yoshinori Ohsumi等[5]在研究自噬时,为了在显微镜下观察到自噬体,他培养了缺失液泡降解酶类的酵母突变体,通过饥饿酵母细胞,发现液泡中形成囊泡结构,这些囊泡结构就是自噬体,证明了在酵母细胞中确实存在自体吞噬过程;此外,Yoshinori Ohsumi还利用一些化学物质让酵母细胞发生基因突变,观察酵母蛋白质的表达情况,因而发现了第一批对自噬作用非常重要的ATG基因。
1.2自噬的分类
根据生物学过程的不同自噬又可以分为3类[6]:(1)巨自噬( macroautophagy) : 通常认为是由内质网或高尔基体来源的单层膜凹陷形成杯状双层膜样的分隔膜,进而完全包绕待降解物形成自噬体,接着与溶酶体融合,将自噬体内的诸如细胞器、蛋白等细胞物质降解; (2)微自噬( microautophagy) : 溶酶体膜直接包裹待降解的底物,并在溶酶体内分解消化。(3)分子伴侣介导的自噬( chaperone-mediated autophagy,CMA) : 待降解蛋白首先被相应的分子伴侣靶定并与其结合,在分子伴侣的引导下待降解的蛋白被转运到溶酶体,在溶酶体酶的作用下被降解消化。我们通常所说的自噬一般指巨自噬。
作者:孟春芹
 
 
 
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