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砷对神经系统影响及作用机制的研究进展
发布日期:2018-09-27  来源:中国公共卫生   浏览次数:108
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摘 要:砷是一种存在于自然界的有毒物质。世界卫生组织(WHO)规定饮用水中砷的标准为10 μg/L,然而,许多发展中国家水砷浓度超过此标准。近年来,随着生产生活中砷化物的广泛利用,人类砷暴露引起一些神经系统问题普遍受到关注。尽管神经系统有少量的砷蓄积,但基于神经系统的敏感性及损伤后不可逆性使其成为近年来的研究重点。本文针对砷对神经系统损伤及其作用机制进行综述,旨在为人群砷中毒的防治提供依据。
砷是一种广泛分布于环境中的化学物质,砷中毒影响人的神经系统并诱发癌症。研究表明,人体中适量的砷有助于生长发育,如提高人体免疫力、抑制皮肤老化、刺激造血器官等。但基于砷及其化合物的有毒性,人体长期低剂量摄入砷会造成砷中毒,干扰细胞正常代谢,影响呼吸和氧化过程,使细胞发生病变。近年来,砷对神经系统影响越来越受到关注,流行病学证据表明砷具有神经毒性,可穿过血脑屏障损伤脑组织,对人体中枢神经系统和外周神经系统造成不同程度损害。大量基于砷动物体内外实验表明[1-6],砷致神经发育毒性呈现剂量效应关系。为系统了解砷对神经系统损伤及机制,为人群砷中毒的防治提供依据,本文针对砷对神经系统损伤及其作用机制综述如下。

1 砷致神经系统损伤流行病学证据
1.1 砷对人体中枢神经系统影响 大脑与其他器官相比更具敏感性,易受不饱和脂肪酸(UFA),超氧化物歧化酶(SOD),过氧化氢酶(CAT)等影响[7]。砷通过血脑屏障或胎盘屏障进入人体,从而影响胎儿的大脑发育。已有研究表明,砷可损害成人海马神经元,导致学习和记忆能力下降,这可能与海马神经元对砷较敏感有关。Ahmad等[8]将人脑SF767细胞分别培养于不同浓度(1~10 μg/mL)砷环境中,与对照组比较,随着砷暴露浓度增加,SF767细胞形态改变,荧光显微镜可观察到细胞拖尾现象,表明SF767细胞的DNA被砷损伤。
神经再生是神经系统发育中的复杂过程,包括细胞增殖、分化、突触,髓鞘的形成与细胞凋亡等[9]。Bellinger等[10]探索产前砷暴露对儿童神经发育的影响,测量婴儿的头围,出生体重等指标,当婴儿为18个月龄时,砷暴露水平和婴儿发育之间无联系,但砷暴露5年后的女孩智商明显低于正常人。表明砷随时间延长而大量蓄积,呈现时间-剂量依赖关系。Mondal等[11]研究砷暴露水平对小学儿童认知的影响,以当地砷中毒地区和非砷暴露地区的学龄儿童为实验组和对照组,儿童的智力采用国际通用的瑞文标准推理测试量表,同时测量身体质量指数(BMI)和其他相关参数,结果表明2组儿童的智力水平和平均BMI存在统计学差异。Bryant等[12]对美国科克伦县和帕默县共434名(男133名,女301名)受试者的血砷和发育指标(身高,体重,运动能力等)进行了抽样调查,结果表明长期低砷暴露使其在语言、视觉空间推理和执行能力方面表现不佳。提示,长期砷暴露与阿尔兹海默症(AD)有关联。
1.2 砷对人体外周神经系统的影响 近年来有关砷致周围神经病的研究多为职业性砷暴露。李静华[13]研究发现砷中毒可使眼睛出现不同程度的流泪、视力下降、视神经炎等病理现象。孟凛冽等[14]研究发现造成帕金森病的主要病因为多巴胺神经元凋亡,氧化应激失衡,这与砷中毒机制一致,故认为砷中毒是帕金森病的诱因之一。徐满红[15]对186例砷中毒患者的资料进行整理,按发砷含量分为高砷组与低砷组,结果发现绝大数患者表现出四肢麻木、典型瘙痒等外周神经系统损伤症状,且运动传导速度( MCV) 以及感觉传导速度( SCV) 均显著降低。人的脊髓易受砷等毒素影响,造成急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病,又称格林-巴利综合征。卢涛[16]收集12例砷致多发性周围神经病患者的资料,大多出现发热、呼吸困难、四肢肌无力、四肢远端浅感觉降低等临床表现。

2 砷致神经系统毒性的实验室证据
2.1 动物实验 Sun等[17]研究表明,随着砷暴露剂量增加,小鼠体重逐渐下降,原因可能是各种细胞的修复和合成活动减少引起的。砷暴露可能会改变海马区长期记忆(LTM)的性能,而运动可减少由低剂量砷暴露引起的脑源性神经营养因子(BDNF)的减少,促进海马神经发生改善记忆功能。蒋鸫等[18]用60只小鼠分3组,每组雌雄对半,灌胃3个月不同浓度的As2o3,水迷宫测试结果显示,小鼠学习记忆能力降低,大脑CA1区胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)增加,得出慢性砷中毒可影响大脑海马CA1星形胶质细胞使GFAP特异性表达的结论。Maurya 等[19]观察到,暴露组比对照组神经胶质酸性蛋白(GFAP)的表达增加,而GFAP增加不利于星形神经胶质细胞进行正常的有丝分裂,大鼠学习记忆能力随之下降。
马龙等[20]研究证明孕期砷暴露会影响子代大鼠的行为,这可能与某些基因的异常表达有关。Tyler[21]等对大鼠孕期砷暴露组和对照组进行基因表达谱分析,发现某些基因表达明显升高,这些基因与细胞凋亡和阿尔茨海默病有关。一些啮齿类动物研究表明,产前和产后暴露于砷可引起焦虑和抑郁行为,砷中毒引起的行为常常伴随下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的调节异常,增加对精神疾病的易感性[22]。研究表明孕产期砷暴露改变HPA轴的激素水平,减轻应激反应,增加压力反应,导致成年后的抑郁样行为[23]。
2.2 体外培养及观察 马小惠等[24]研究氟砷联合暴露或者氟砷单独暴露对大鼠海马神经的影响,结果显示,氟、砷联合暴露对大鼠海马神经细胞中抗氧化指标的影响均无交互作用,氧化应激产物丙二醛(MDA)明显上升,提示,海马神经细胞氧化损伤可能是氟、砷造成学习记忆能力下降的机制之一。Sidhu等[25]对孕期大鼠中脑神经上皮细胞进行原代培养观察发现,当亚砷酸钠浓度为4 μg/L时影响细胞周期,主要表现为降低细胞活力,促使细胞凋亡,抑制胚胎初期大鼠中脑神经上皮细胞周期。Hong等[26]体外培养P19胚胎细胞,分别暴露0.1、0.5、1.0 μmol/L亚砷酸钠,结果显示,随亚砷酸钠浓度升高肌球蛋白重链减少,使ßIII微管蛋白(TUJ1)异常表达,阻碍神经干细胞向神经元定向分化。
Rai等[27]研究印度某地区砷、铅、镉金属混合物对大鼠星形胶质细胞的毒性作用,观察髓鞘和轴突蛋白水平,用髓鞘碱性蛋白(MBP)和神经丝蛋白(NF)免疫标记法,以及牢蓝(LFB)染色法显示胼胝体髓鞘纤维减少,细胞的轴突增加;透射电子显微镜(TEM)显示轴突密度厚度变薄;苏木素-伊红染色显示在视网膜的神经纤维厚度减少以及视网膜神经节细胞(RGC)计数也降低。

3 砷致神经系统毒性的可能机制
3.1 砷对神经系统氧化应激的影响 线粒体提供90%以上细胞所需的能量[28]。许多毒理学研究观察到氧化应激是由于砷与巯基抗氧化剂结合,从蛋白中释放铁,解偶联氧化磷酸化。随着活性氧(ROS)增加,影响相关脂类和蛋白质中关键生物分子,损害啮齿类动物行为[29]。神经系统整体上对氧化损伤的脆弱性,是由于线粒体释放过多能量,不饱和结构脂质增加和有限的抗氧化能力造成的[30]。
3.2 砷对神经信号通路的影响 Ables等[31]发现砷暴露条件下Notch受体, Wntβ-连环蛋白和分泌型糖蛋白(WNT)信号通路在小鼠体内异常表达。砷诱导Delta配体1(DLL1)的上调,然而,增加的DLL1反过来促使神经母细胞特异性转移因子(Ascl1)下调,Ascl1是促进神经元分化的转录因子。因此,砷暴露激活Notch信号通路减少祖细胞(NPC)的分化。Rai等[32]发现当大鼠暴露于As-Cd-Pb,细胞外信号调节激酶(ERK)的活化引起近端信号和下游氨基末端激酶(JNK)信号通路的激活,导致Ca2+的释放和活性氧生成。
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