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脑小血管病发病机制的研究进展
发布日期:2018-10-10  来源:国际脑血管病杂志   浏览次数:134
核心提示:文章已经通过《国际脑血管病杂志》评审,近期即将安排刊登!
脑小血管病(cerebral small vessel disease, CSVD)是指由各种病因引起的脑内小动脉、微动脉、毛细血管、小静脉和微静脉病变所致的一系列临床、影像、病理综合症,对脑实质的影响主要位于皮质下结构,可表现为腔隙性脑梗死、脑出血、皮质下白质病变、脑微出血和微梗死等[1]。CSVD主要包括淀粉样CSVD和非淀粉样CSVD两种。大约80%的65岁老年人和几乎所有90岁的老年人均有CSVD的临床或放射学表现[2]。20%的卒中[3]及45%的痴呆[4]可归因于CSVD,且该病可使卒中发生风险增加3倍,使痴呆发生风险增加2倍,严重影响着全球人类的健康。
CSVD发病的危险因素包括高血压病、糖尿病、高脂血症、高同型半胱氨酸血症等,但其具体的发病机制目前尚不清楚,为该病的预防及治疗带来一定的限制。近年来,随着影像学、分子生物学、病理学的发展,对于CSVD的病理生理机制有了更为全面的认识,本文将对近五年关于CSVD发病机制的研究进展进行综述。
1.血管病变:血管病变是引起CSVD一系列表现的基础。CSVD中血管的病变主要分为两方面:一方面为血管壁增厚、血管腔狭窄甚至血管腔闭塞,进而阻碍血液有效运输,特别是供应脑深部白质区域的穿通动脉,其灌注压力会进一步降低从而导致脑深部白质区域供血不足[5],最终出现脑组织微梗死或白质病变等改变;另一方面为血管壁通透性增高、血管脆性增加、微小动脉瘤形成等,进而出现血管内物质外渗或血管壁破裂等脑出血的改变。目前,有关CSVD血管病变机制的说法较多,主要包括以下几个方面:
氧化应激:氧化应激是由NADPH氧化酶引起的氧化剂产生过量、抗氧化酶功能障碍或这些酶活性降低的结果。脑组织富含易受自由基诱导过氧化的多不饱和脂肪酸,且还含有低水平的抗氧化剂,如过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶。高血压、氧化的低密度脂蛋白(oxLDL)、极低密度脂蛋白(vLDL)、糖尿病、肥胖等均可引起广泛的活性氧物质的产生[6, 7]。血管内皮是氧化应激的直接靶点,大量的活性氧物质可以引起血管壁细胞的凋亡和血管功能的受损[8]。另外,研究证明,氧化应激也可引起生物分子如脂质、核酸、蛋白质和碳水化合物的损害[9]。脑组织微梗死或微出血时,一方面由于脑组织氧摄取不足,细胞氧化代谢受损,导致代谢紊乱,促进细胞死亡;另一方面,脑组织微梗死或微出血灶可进一步促进活性氧物质的产生及氧化应激反应,加剧脑组织受损的严重程度。因此,脑梗死时通过抵消氧化应激反应可能会减轻脑组织的受损程度。
炎症反应:炎症反应被认为是CSVD的发病机制之一,目前已有大量研究证明CSVD患者的炎症指标显著增高。多项研究已证明,炎症反应在动脉硬化事件中起到较大作用,且炎症反应可增加血管的脆性或者渗透性,导致颅内微出血灶的出现,也可通过破坏血脑屏障进一步破坏神经元细胞等;此外,炎症指标的增高可激活炎症级联反应,进而扩大对脑组织的损伤。目前研究较多的同CSVD相关的炎症指标主要包括肿瘤坏死因子α(TNF-α)、C反应蛋白(CRP)、高敏C反应蛋白(hs-CRP)、白介素-6(IL-6)等。Ashkan Shoamanesh等[10]的研究发现,TNF-α含量同CSVD患者影像学上脑组织内微出血灶的数量及分布具有一定相关性。Weihong Pan等[11]通过动物实验证明TNF-α可以增加血管通透性和血脑屏障的功能障碍,进而导致微出血灶的出现。大量研究已表明,CRP参与了动脉粥样硬化及血栓形成的过程,是脑卒中发病的危险因素之一。近年来,Mitaki S研究组[12]及Walker KA研究团队[12]等的多项研究结果均表明hs-CRP同CSVD患者的腔隙性梗死及脑白质异常相关,是腔隙性梗死的独立危险因素。研究者认为CRP可能通过诱导细胞因子释放及细胞表面粘附分子的表达直接导致内皮功能障碍,而炎症性内皮细胞活化和内皮功能障碍是导致腔隙性脑梗死的关键因素之一[13]。IL-6是由巨噬细胞、T淋巴细胞分泌的某些可以非特异性发挥免疫调节和在炎症反应中起作用的因子。早在2005年,已有研究证明IL-6同无症状性脑梗死相关[14],近期也有研究表明,IL-6于腔隙性脑梗死患者血清中的浓度显著升高[15]。研究者认为,IL-6可以引起血管收缩并干扰血管内皮依赖性血管扩张从而诱发血栓形成。由上可知,血清炎症指标浓度的增高,不一定反应全身性炎症,也可能反映了CSVD的发生过程,但关于其具体机制的说法目前尚不统一,且无公认的可以用于预测或诊断CSVD的指标,相关研究仅仅停留在横断面,因此需要大量的研究去进一步证实。
β淀粉样物质沉积:脑淀粉样血管病(cerebral amyloid angiopathy, CAA)是CSVD的一种类型。CAA的神经病理学特征为β淀粉样蛋白(amyloid β, Aβ)沉积在小至中等大小的动脉、大脑皮质和软脑膜中的毛细血管和小静脉等,严重的CAA可能会出现血管扩张和破裂,并伴有或不伴有微动脉瘤性扩张,甚至出现血管腔堵塞[16],从而引起脑组织出血及缺血性病灶。近期,针对CSVD大鼠模型的病理学的研究发现,小血管壁破坏的地方可发现血管内皮Aβ的聚集,且Aβ的聚集伴随着Ⅳ型胶原表达的变化及基底膜超微结构的变化[17],而Ⅳ型胶原的表达及基底膜超微结构的变化是导致CSVD的病理机制中血管内皮功能障碍的原因。近期,另有一研究表明脑脊液Aβ浓度同认知功能正常的患者头颅MRI所示白质高信号的体积有关[18]。2014年,Neurology上有研究表明,CSVD患者较低的血清Aβ浓度同头颅MRI上白质高信号广泛进展的几率相关[19]。另有研究表明,血清Aβ的浓度同颅脑腔隙性梗死灶及微出血灶的数量及白质高信号的体积有关[20]。综上可知,Aβ沿血管周围及血管内皮的清除受损及细胞外Aβ降解失败是引起血管病变进而导致CSVD的机制之一。
作者:蒋胶胶
 
 
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