当前位置: 首页 » 论文导航 » 医药卫生 » 正文
探析以铁调素为靶向治疗慢性病贫血的研究进展
发布日期:2019-01-10  来源:中国中西医结合杂志   浏览次数:44
核心提示:ACD是继发于慢性感染、慢性炎症、肿瘤等,发病率仅次于缺铁性贫血,又称之为炎症性贫血。治疗ACD首要原则是治疗基础疾病,但很多基础疾病往往难以控制
 ACD是继发于慢性感染、慢性炎症、肿瘤等,发病率仅次于缺铁性贫血,又称之为炎症性贫血。治疗ACD首要原则是治疗基础疾病,但很多基础疾病往往难以控制,于是促进红细胞生成类药物应运而生。重组人促红细胞生成素(rhEPO)对部分ACD患者有明显的疗效,各种症状均有改善,可以提高患者的生活质量[1,2]。但也有部分老年患者对rhEPO治疗存在抵抗现象[2],不能取得好的疗效。另外, rhEPO的最佳使用剂量也尚需进一步探讨和研究。如果患者具有足够的缺铁证据,还需给予ACD患者补铁治疗;对于重度ACD患者(Hb≤60g/L)患者,要考虑多次、少量输血,以维持患者血红蛋白水平和生活质量。以上这些治疗并不能从根本上解决ACD的铁代谢失衡等问题,故而也不能彻底治疗ACD。近10年,通过对ACD病理生理学的不断深入研究,发现hEPCidin在调控ACD铁代谢中至关重要,针对这一铁调节关键蛋白及其调控途径采取的治疗策略取得了新的进展,现综述如下。
1. hepcidin在ACD发病中的作用
维持铁代谢平衡需要多种调节因子的参与,其中肝源性杀菌蛋白(Hepatic bactericidal protein, hepcidin)与ACD的发生最为密切[3]。Hepcidin由肝脏分泌,主要通过与其靶分子ferroportin结合,引起后者的内吞和降解,减少其在小肠粘膜细胞、巨噬细胞表面的数量,来控制食物铁吸收及储存铁的释放,从而调节体内铁的生物利用度,协调铁的吸收、利用和贮存之间的平衡[4,5]。ACD时,慢性持续的炎症导致hepcidin过表达,ferroportin降解增加,小肠粘膜细胞铁吸收减少,单核巨噬细胞铁释放受阻,导致铁的吸收、利用、贮存间失去了原有的平衡,出现外周可利用铁降低(血清铁)、储存铁升高(铁蛋白)的铁代谢紊乱状态,最终发展为贫血。Hepcidin不仅可以调控铁代谢,还可以影响红系祖细胞的增殖和生存,hepcidin在ACD的发病机制中扮演着关键角色[6],故以hepcidin为靶向的治疗研究是目前的热点。
2. hepcidin拮抗剂的应用研究
2.1 直接拮抗hepcidin表达
抗hepcidin抗体可中和hepcidin,并联合红细胞生成刺激因子(ESA),使hepcidin水平下降[7]。其中一种名为12B9m Ab的抗hepcidin抗体,被证明可以改善猕猴及小鼠的ACD,或许能作为肾病或癌症继发的ACD治疗的候选药物[8]。
老年ACD患者和CKD患者常与维生素D缺乏有关。研究表明,将1,25-二羟基维生素D与其受体结合,可以直接抑制hepcidin转录[9]。重要的是,临床研究还证明,补充维生素D可以降低健康志愿者和早期CKD患者的hepcidin水平[9,10]。这些研究提示维生素D具有拮抗hepcidin的潜在药理学价值,但还需要在动物模型和随机对照试验中进一步证实。
NOX-H94是一种与hepcidin具有高亲和力的非天然镜像l -寡核苷酸,并可作为一种特殊的hepcidin抑制剂在治疗ACD中发挥作用。Frank Schwoebel[11]等研究发现,NOX-H94改善了猕猴的ACD。目前,NOX-H94正在进行一期和二期临床试验。
Eli Lily及其公司开发了一种单克隆的ferroportin抗体(LY2928057),它通过与铁蛋白结合并抑制ferroportin与hepcidin结合[12],从而提高了猕猴的铁动员。该抗体也已进入一期临床试验。

2.2 通过抑制炎症介质降低hepcidin表达
IL-6与肝细胞膜IL-6受体结合,使STAT3发生磷酸化,作用于hepcidin启动子区域的IL-6反应元件,从而使hepcidin基因发生转录。 Tocilizumab是一种抗IL-6受体抗体,Soken-Nakazawa等[13]利用Tocilizumab治疗Castleman病患者,6例中5例血清hepcidin-25出现快速下降,9例于Tocilizumab治疗开始后于1.5、3、6、12个月监测铁相关指标,各项指示均得到了改善。后又对比了Tocilizumab和TNF-α抑制剂对于类风湿关节炎合并贫血患者的疗效,两组患者的血清hepcidin-25和IL-6水平均有降低,但是Tocilizumab组疗效更为显著[14]。Mariko等[15]将人类肺癌细胞LC-06-JCK接种小鼠,造成贫血,,使用抗IL -6受体抗体MR16-1对小鼠进行治疗,观察小鼠血清hepcidin和血液学参数。结果显示,MR16-1可以抑制小鼠血清hepcidin水平和铁蛋白水平,提示IL-6信号通路可能作为治疗癌症相关性贫血的一种靶向途径。
 
 
 
评论详情
 
0条 [查看全部]  相关评论
 
 
 

免责声明:本平台并非任何杂志官网,仅限于整理学术信息以及期刊投稿渠道

 
 
展开