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TH、脂质代谢相关性与脾虚湿盛
发布日期:2019-01-30  来源:中国中西医结合杂志   浏览次数:101
核心提示:TH能够通过多种路径影响胆固醇和甘油三酯代谢。(一)甲状腺激素对胆固醇的影响人体所需要的胆固醇也由外源性食物摄取,大部分由人体代谢合成,因此胆
 TH能够通过多种路径影响胆固醇和甘油三酯代谢。
(一)甲状腺激素对胆固醇的影响
人体所需要的胆固醇也由外源性食物摄取,大部分由人体代谢合成,因此胆固醇的生物合成是人体胆固醇主要的获取方式。胆固醇合成在细胞的内质网膜上进行,其合成酶系位于胞浆和内质网。胆固醇的生物合成大体分为三个阶段,由30多步酶促反应组成。即⑴乙酰CoA合成异戊烯焦磷酸(IPP),⑵鲨烯的合成,⑶鲨烯转换为胆固醇。在一系列酶促反应当中,HMG-CoA还原酶具有关键作用,是胆固醇合成的限速酶。
肝脏和小肠是胆固醇代谢最主要的场所。肝脏调节胆固醇代谢受到胆固醇7a -羟化酶( cyp7a 1 )、甲状腺激素受体( TRs )、低密度脂蛋白受体(LDL-R)、前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型(PCSK9)等调节,主要途径是调节胆汁酸生成。游离胆固醇在小肠被吸收,并进行分解、转运、重新酯化。
1.TH影响内源性胆固醇的生物合成过程
TH可以增强HMG-CoA还原酶的活性以影响内源性胆固醇的生物合成,这一功能是通过促进HMG-CoA还原酶基因的转录实现的,根本上是通过TH对甾醇调控元件结合蛋白(SREBPs)的影响而达成6。SREBPs在脂质合成过程中起关键调节作用,对胆固醇代谢起双向调节作用,是不可缺少的调节因子,共有三种同分异构体,即SREBP-1a、SREBP-1c和SREBP-2,能够激活脂代谢酶促反应中一系列酶的转录过程,其中SREBP-1c调节脂肪酸、TG合成, SREBP-2与胆固醇代谢相关,SREBP-1a两者兼具7、8。在内源性胆固醇的合成过程中会形成SREBP-1a,当含量较少时,SREBP-1a会产生与SREBP-1c相类似的作用,以促进脂肪酸合成。而细胞内胆固醇水平较低时,TH能刺激SREBP-2基因的转录,从而调节低密度脂蛋白受体(LDL - R),并使SREBP - 2介导的HMG-CoA还原酶基因转录过程增加9。而SREBP-1a浓度升高时,又协同SREBP-2对胆固醇合成起促进作用8。
甲状腺功能减退时,由于TH合成分泌减少, HMG-CoA还原酶基因转录过程受到抑制,HMG-CoA还原酶的活性降低,导致胆固醇异常堆积,使甲减患者表现为肥胖。肥胖与TG、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)增多有关,故在胆固醇代谢异常群体当中,肥胖患者多见10。《温病条辨•小儿用药论》中有“湿重者肥,湿少者瘦”,可见肥胖为湿盛临床表现之一。因此TH含量减少、胆固醇异常增多可以作为脾虚湿盛型甲状腺功能减退患者肥胖的机制之一。但临床上也存在少数体型较瘦的高胆固醇患者,原因与家族性高胆固醇症,高蛋白、高脂饮食,缺乏运动,精神压力大等有关。
2.TH影响肝脏胆固醇代谢过程
肝脏是处理全身胆固醇的主要器官,TH可以通过多种途径影响肝脏对胆固醇的代谢。首先是影响胆汁酸途径,将胆固醇转化为胆汁酸是肝清除胆固醇,维持胆固醇稳态的重要方式。胆固醇7a -羟化酶( cyp7a 1 )是这一过程的限速步骤,受到cyp7a 1 表达的多个核受体调节11。TH能够降低cyp7a 1活性,抑制胆固醇向胆汁酸的转化,并且T3能降低限速酶cyp7a 1的mRNA水平,从而抑制胆汁酸生成12。TH还可以通过TRS直接调节miRNA - 181 d。miRNA - 181 d是Yap CS等人在2013年发现的新的受TH调节的肝脏miRNA,参与TH介导的负调节,具有激活甾醇O -酰基转移酶2 ( SOAT2或ACAT2)基因表达的作用13。SOAT2可以将胆固醇和脂肪酸转化为胆固醇酯,对肝脏的脂质代谢有重要意义14。肝脏是LDL-C清除的主要场所,由受体介导,受到TH调控。TH影响LDL-R除基因途径外,还通过降低前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型(PCSK9)水平进行调节。PCSK9主要表达于肝脏、肠道,能通过介导降解LDL-R调节血浆LDL-C水平15。Ylva Bonde等人在2014年发现:LDL - C的降低程度与游离TH水平成正比,并与PCSK9 的降低程度有关16。
《医学启源》云:“脾虚,则精不胜,元气乏力,手足缓弱,不能自持。” 脾虚湿盛证的症状中,脾不升清阳则清窍不养,而出现头晕、疲倦,水谷不化、痰饮内停则头重如裹,胸脘痞闷,这一系列表现在脾虚湿盛型甲状腺功能减退患者中,有现代机制可以辅佐证明。临床上甲状腺功能减退时,PCSK9增多,导致LDL-R数目减少,LDL - C 水平升高,会引起血管的狭窄,使动脉粥样硬化性心脑血管疾病风险明显增加,同时患有冠心病、心肌缺血、脑血栓等疾病的风险也相应增加16-18,患者容易出现胸闷、乏力、疲倦、头晕等症状,这与心、脑的供血不足有关。可使用L -甲状腺素( LT4 )治疗,诱导LDL受体的表达,起到促进LDL - C 降解的作用19。肝ACAT活性在甲减时无变化,实验证明高脂饮食可提高正常、甲减大鼠肝ACAT活性20。
 
 
 
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