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瘦素及其作用机制概述
发布日期:2019-10-16  来源:北京中医药大学学报   浏览次数:87
核心提示:瘦素(Leptin)是瘦素基因(Ob-gene)编码的蛋白产物,属于白介素6(IL6)细胞因子家族,结构上与IL-2、IL-6等分子相似。Leptin前体为167个氨基酸组成
瘦素(Leptin)是瘦素基因(Ob-gene)编码的蛋白产物,属于白介素6(IL–6)细胞因子家族,结构上与IL- 2、IL-6等分子相似。Leptin前体为167个氨基酸组成的蛋白质,去除N末端21个氨基酸的信号肽后分泌入血。Leptin的分子量为16kD,具有强亲水性,以单体形式存在于血浆中。Leptin在脂肪组织中有特异表达,胎盘、小肠等也有表达,但量很少。Leptin的水平可受多种因素的调节,如饮食、体温、一些酶类及细胞因子分泌等。与特异性运输蛋白结合,通过血脑屏障后与下丘脑特异受体结合,把体脂库大小的信号传送给下丘脑。下丘脑腹内侧部、侧部及弓状核,是瘦素的主要作用部位。研究证实,瘦素以剂量依赖的方式在下丘脑弓状核神经元,启动促性腺激素释放激素( GnRH )分泌神经细胞表达瘦素受体,外源性瘦素治疗能够刺激体外GnRH分泌神经细胞表达瘦素受体。瘦素的分泌有昼夜节律性,表现为晚上高、早上低,并呈脉冲性分泌。波峰出现在22: 00-3: 00(中位数为1:20左右),波谷出现在早8: 00-17:40(中位数为10:30左右)。但其脉冲性释放的频率、幅度及昼夜节律性,与性别、肥胖程度及胰岛素浓度等有一定关系。
Leptin通过其受体(ObR)发挥作用,瘦素受体是db基因的产物。瘦素受体属于细胞因子受体家族,是一种与胞浆酪氨酸激酶偶联的受体。瘦素受体由3个位点组成:①细胞外位点;②跨膜位点;③多变的细胞内位点。瘦素受体已证实6种亚型,即Ob-Ra至Ob-Rf。根据细胞内位点的不同又把瘦素受体分为长受体(Ob-Rb)和短受体(Ob–Ra、Ob–Rc、Ob–Rd、Ob-Re、Ob-Rf)2类,不同的受体有不同的功能。其中只有Ob–Rb为db基因的全长产物,具有完全的信号转导功能,主要存在于下丘脑神经元,包括弓型核、室旁核、下丘脑背内侧核及侧下丘脑区等;同时也表达在肺、肾、胃、肝,以及骨骼肌、内皮组织、脂肪组织、单核血细胞、胰岛、胎盘等部位。以Ob-Ra为主的短型受体多分布于脂肪、心肺等外周组织,另外有4种亚型仅具有较短的胞质区。第六种亚型Ob–Re最短,没有跨膜序列,只能与Leptin结合但不参与信号转导,为Leptin的可溶性受体。瘦素受体分布部位的不同决定了Leptin作用的多样性,但调节脂肪的稳定是其主要作用。先天性Ob-R基因致病性突变造成的Ob-R缺失、功能异常,导致小儿摄食过量及严重肥胖。Leptin与下丘脑长型受体结合,通过多种作用途径引起食欲下降,机体耗能增加而体重减轻。同时下丘脑可兴奋交感神经释放去甲肾上腺素,使储存的能量转变为热量,从而减少脂肪含量。
瘦素具有降低食欲、提高能量代谢、增加能量消耗、减少脂肪存储,以及减轻体重等的作用。Halaas等给遗传性肥胖小鼠(ob小鼠)脑脊液中注入瘦素,四天后ob/ob小鼠的采食量比对照组下降60%,四周后体重逐渐降至正常。解剖发现仅脂肪组织明显减少,说明瘦素可消除啮齿类动物可见的脂肪。ob小鼠在体质量下降时,活动量增加,基础代谢率升高,血浆胰岛素和血糖水平降低。瘦素对采食量的调节,主要是通过下丘脑神经肽Y(NPY)作用的。NPY是存在于弓状核(ARC)神经元上的神经递质,是促进采食量的诱导因子和棕色脂肪组织产热的抑制因子,具有刺激食物摄入、增加能量消耗和提高胰岛素水平作用。在许多肥胖动物中下丘脑NPY的表达上升,Leptin通过与下丘脑的受体结合后抑制NPY基因的表达分泌,从而抑制动物的采食量。
 
 
2019-10-16
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瘦素的临床意义

瘦素是最早发现的脂肪因子,生物学功能复杂多样。随着对瘦素研究的深入,发现瘦素不光参与脂肪沉积和能量代谢,还具有广泛的生物学意义。瘦素及其受体

 
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