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瘦素的临床意义
发布日期:2019-10-16  来源:北京中医药大学学报   浏览次数:134
核心提示:瘦素是最早发现的脂肪因子,生物学功能复杂多样。随着对瘦素研究的深入,发现瘦素不光参与脂肪沉积和能量代谢,还具有广泛的生物学意义。瘦素及其受体
瘦素是最早发现的脂肪因子,生物学功能复杂多样。随着对瘦素研究的深入,发现瘦素不光参与脂肪沉积和能量代谢,还具有广泛的生物学意义。瘦素及其受体的异常与疾病有着广泛的联系,现就近十年来研究较多的Leptin与肝硬化、骨病、癌症的关系做简单介绍。
1 瘦素与肝纤维化和肝硬化
肝纤维化是继发于慢性肝损伤之后组织修复过程中的代偿反应,它也是慢性肝病发展为肝硬化必经的病理过程。HBV感染呈世界性流行性,而全球HCV感染也在逐年上升。大量慢性HBV及HCV感染者经肝纤维化逐渐加重,最终进展为肝硬化并导致死亡。多次研究结果证明Leptin可以明显加重肝脏受到损伤后纤维化的发展程度, 其可能是一个关键促纤维化因子。因此Leptin作为新的肝纤维化形成因子,对其机制的研究已越来越引起学者们的关注。流行病学调查显示慢性肝病患者血清Leptin水平显著增高,Lin SY证实肝硬化患者血清Leptin水平显著高于正常对照组,Piche T及CresDoJ通过调查研究表明慢性丙型肝炎患者Leptin水平显著增高。TestaR等通过对慢性病毒性肝炎(10例女性和30例男性)、肝硬化患者(10例女性和42例男性)进行观察,证实肝硬化和慢性肝炎患者血清Leptin水平显著低于正常组,肝硬化组比肝炎组高,肝硬化女性患者比正常组高;慢性病毒性肝病患者,血清Leptin水平与肝功能恶化程度相关。以上资料表明,Leptin参与肝纤维化的形成,而Leptin在体内的广泛分布与生理功能的多样性,为探索Leptin与肝纤维化的确切联系增加了困难。Leptin是一个促进因子,主要与肝脏脂肪变性、脂质过氧化有关,但Leptin是肝纤维化的必需因素与否,仍需要大量实验与临床研究去验证。
2.瘦素与骨病的关系
骨组织时刻处于重建的动态之中,而骨重建过程有赖于成骨细胞和破骨细胞。成骨细胞的主要功能是合成和分泌骨胶原,形成骨基质,并释放钙离子,使基质钙化而完成骨形成,故它是骨形成和骨骼发育、生长的主要细胞。正常的人成骨细胞可表达Leptin及长型Ob-Rb。破骨细胞主要分布在骨质表面,分泌酸性离子和蛋白溶解酶,降解骨基质和溶解吸收钙离子,再将其转移到血液中,形成破骨作用。Leptin可通过中枢和外周机制影响小鼠和人的骨代谢,一方面直接促进骨髓基质细胞转化为成骨细胞促进骨形成,又抑制破骨细胞功能减少骨吸收,其结果是骨量增加;另一方面间接地通过中枢神经或(和)神经内分泌系统释放相应的介质,后者再作用于骨细胞而抑制骨形成。Reseland等经RT-PCR及免疫组化实验证实,Leptin仅在成骨细胞矿化和骨转换阶段检测到,而在骨基质成熟阶段检测不到;且Leptin可使处于矿化阶段的成骨细胞中矿化小结的数量明显增加,认为Leptin在骨矿化及成骨细胞发育的过程中起着重要作用;原代培养的骨肉瘤细胞和人成骨细胞均可表达Ob-Rb,人成骨细胞也可表达和分泌Leptin,这表明Leptin可刺激人成骨细胞形成矿化小结,增强骨矿化。Gordeladze等在体外培养的成骨细胞中直接加人Leptin (100ng﹒ml-1),结果Leptin促进胶原合成,刺激细胞增殖、矿化及分化,减少凋亡,并能促使成骨细胞向骨细胞转化。彭绵等研究证实Leptin对人成骨肉瘤细胞株(MG63)的增殖具有显著促进作用,并能促使成骨细胞转化为骨细胞。Burguera等在去卵巢大鼠骨丢失模型实验中,证实Leptin可减少大鼠小梁骨丢失率,防止小梁骨结构改变和骨膜形成。Thomas等研究证实骨髓细胞和脂肪细胞表面具有瘦素受体表达,而人骨髓间质细胞hMS2-12具有向其分化的潜能,还证实Leptin能提高长期培养的hMS2-12细胞的矿化基质程度。Pasco等[25]对214名健康非肥胖妇女(20-91岁)研究表明脊柱侧面的骨矿量与血清Leptin浓度的自然对数显著相关,推测Leptin参与妇女更年期骨质疏松的早期形成。Dumond等测定了骨关节炎患者关节液中Leptin水平,证实严重关节炎患者关节液中Leptin水平比一般患者更高。骨关节炎患者软骨组织中的Leptin水平异常高,细胞产生Leptin的比例与骨关节炎的严重程度一致。Yamauchi等测定139名绝经后健康女性的骨密度(BMD)和血清Leptin水平,发现两者呈显著正相关。经过年龄和体脂含量校正后的多重回归分析显示,Leptin与股骨颈及全身BMD呈正相关且存在显著性。虽然Leptin与骨代谢指标之间的关系复杂,但初步研究结果表明Leptin能使骨吸收与骨形成保持相对稳定。
3 瘦素与癌症的关系
癌症是以细胞异常分化、增殖和生长失控为特征的一类疾病。癌细胞直接侵袭周围组织或经淋巴和血循环形成远处转移,累及正常器官,影响其功能或因恶病质而导致机体死亡。癌的发生是一个多因子多步骤复杂的生物学过程,致癌原因是多方面的,流行病学资料显示肥胖可能会提高某些癌症的患病风险。瘦素作为肥胖基因编码的产物,具有促进血管生成和迁移、促进细胞增殖分化、增加细胞侵袭能力和调节机体炎症、免疫功能的生物学作用。现已证实瘦素及其受体参与多种癌症发生和发展过程。Stattin等研究表明瘦素受体分布在正常前列腺组织、前列腺上皮细胞、高分化的前列腺内皮瘤中,它可能参与前列腺癌的血管生成和生长。适当提高血清Leptin水平,可加速前列腺癌的病程进展,故认为Leptin及瘦素受体与前列腺癌的发生有一定关系。曹文东等研究证实Leptin及其受体在乳腺癌组织中的表达,与患者年龄、绝经与否及肿瘤的大小无关,而与肿瘤的TNM分期及病理分级呈正相关,无淋巴结转移和有淋巴结转移的癌组织Leptin及其受体表达量有明显差异,说明Leptin对于乳腺癌的发展以及最终使得癌细胞转移的进程起着非常重要的作用。Leptin可以通过自分泌的方式参与乳腺癌的发生、发展,对乳腺癌的发展起促进作用。这可能由于Leptin具有促进肿瘤细胞血管生成,并且可诱导蛋白水解酶的表达等肿瘤细胞侵袭所必需的生物活性所致。Shida D 等检测到轻度上皮异常增生、中度上皮异常增生、重度上皮异常增生和肠内型胃腺癌中,分别有91.3%(55/60) 、93.3%(28/30) 、86.7%(26/30)、 80.0%(16/20)表达Leptin和ob- R,证实胃癌组织局部过度表达Leptin及其受体。Liu等研究表明Leptin刺激肠癌细胞株HT129生长、增殖,原癌基因c- fos蛋白的表达。Hardwick等[35]观察Ob- R在人类大肠组织和HT29细胞株中的表达情况,结果表明Ob- R在大肠组织中和结肠癌细胞株中均有表达。由于Leptin能够刺激导致p44或p42有丝分裂活化的蛋白激酶磷酸化,从而增加体内细胞增生,因此认为Leptin可能是大肠癌上皮细胞的生长因子。Wang等测定人肝癌细胞株SMMC- 7721和张氏肝细胞株中Leptin和Ob- R的表达,在36例肝癌的无瘤肝组织中Leptin全部为中度及重度表达,肝细胞肝癌(HCC)组织72.22%(26/36)轻度表达;Ob- R在36例肝癌的无瘤肝组织中83.3%中度及重度表达,HCC组织仅30.56%(11/36)轻度表达,说明Leptin抑制张氏肝细胞增殖,对肝癌细胞增殖影响小。Somasunda[37]用4.0μg/L、0.4μg/L两种浓度Leptin在48h和24h滴加到胰腺癌细胞株(PANC- 1)培养液中,得出Leptin能抑制胰腺癌细胞增殖,其中对PANC- 1抑制高峰出现在48h,Leptin是否对胰腺癌细胞增殖存在负反馈有待进一步研究。上述Leptin与癌症关系的研究表明,Leptin参与了癌症的发生发展及病程演变。
 
 
2019-10-16
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瘦素及其作用机制概述

瘦素(Leptin)是瘦素基因(Ob-gene)编码的蛋白产物,属于白介素6(IL6)细胞因子家族,结构上与IL-2、IL-6等分子相似。Leptin前体为167个氨基酸组成

 
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